Il n'y a pas actuellement de trace formelle d’occupation du site de Mayenne durant la période romaine. Quelques objets gallo-romains trouvés récemment sur le site du château ne constituent pas encore la preuve suffisante d’un habitat antique à cet endroit. En revanche, des fouilles faites dans la partie nord de la ville ont révélé une occupation sans doute agricole. Il est au moins certain que le secteur de Mayenne n’était pas désert à la fin de l’antiquité.

Dans l’antiquité, la ville actuelle de Mayenne se situe sur la voie romaine reliant Jublains, capitale romaine de la région à Avranches. La traversée de la rivière se faisait à Brives, à 1,5 km au nord de Mayenne. La voie Jublains-Avranches y empruntait un gué renforcé par une charpente (ou un pont en bois). Une borne milliaire indiquant la distance de Jublains a été trouvée dans le lit de la rivière.

Au début du Moyen Âge le site de Mayenne commença à être occupé. Un domaine y est mentionné au 8e siècle et un grand édifice en bois y fut édifié sur l’éperon rocheux dominant la rivière. Vers 900, ce bâtiment fut remplacé par un palais en pierres tandis que Jublains était abandonné au profit de Mayenne.